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迪斯特法诺的研究等人显示NMN对Wallian变性有保护

发布时间:Mar 14, 2021         已有 人浏览
轴突变性是几种神经疾病的主要病因,包括阿尔茨海默病、帕金森氏病、创伤性轴突损伤和化疗引起的疾病。周围神经病变 1, 2。遗传学研究支持保持轴突完整性和功能是治疗许多神经疾病的可行策略的观点。1, 2。当然,了解轴突退化的机制对于这一努力是至关重要的。在最近一期的当代生物学,迪斯特法诺的研究等人提出了一种新的轴突退化模型。[3].
对轴突退变机制的深入研究已从离体和体内这个过程的实验模型,即从细胞体中分离轴突(轴突切开术),导致瓦勒变性。偶然发现慢瓦勒变性 (瓦尔德S)小鼠突变体,切断的轴突可以存活很长一段时间(几周比两天)[4]表明轴突变性不是被动过程,而是在轴突内启动的主动过程。弗里曼和他的同事为轴突引发的死亡途径提供了第一个直接证据,表明基因消融无菌α,鲤鱼重复,和TIR域蛋白1(Sarm1)在苍蝇和老鼠身上能有效地保护沃勒氏变性。[5]。瓦尔德S表达6, 7, 8(或击倒Sarm1)9, 10)对几种小鼠神经功能紊乱的轴突变性有保护作用,表明这些疾病中沃勒变性和轴突退行性途径有共同的机制。
 
如何S保护轴突不变性一直是该领域的一个长期问题。这个瓦尔德S基因编码的非本地融合烟酰胺单核苷酸腺苷转移酶(NmNAT1),一种产生必需的氧化还原辅因子和底物的酶。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)+)来自烟酰胺腺嘌呤单核苷酸(NMN)和ATP氨基端70氨基酸泛素融合降解蛋白-2a(Ufd2a),E4泛素连接酶 [11]。切断的轴突表现出NAD的急剧减少。+和ATP就在碎裂之前[12],这表明NAD的耗尽+可能会激活碎裂。瓦尔德S被认为是NMNAT主轴突异构体NMNAT2的功能替代物。NMNAT2的半衰期很短,Coleman和他的同事表明,在切断轴突的时间尺度上,NMNAT2会迅速降解,这与轴突断裂的时机密切相关。基于NAD+耗尽模型,nmNAT2的丢失被认为是引发轴突退化的原因。[13]。事实上,NMNAT2的耗竭导致了Wld所能拯救的神经元的Wallian变性。S 13, 14。与Wld的NMNAT活动相一致的观点S这对它的功能是至关重要的,NMNAT1的细胞质变异体NMNAT1具有与wld相似的保护作用,不受瓦勒氏变性的影响。S [15]。此外,Milbrandt和他的同事最近证明,sarm1的激活会导致NAD的快速降解。+ [16],它被提议加速轴突的降解,尽管Sarm1是如何消耗NAD的。+还不清楚。这些结果共同支持了以下假设:S细胞NMNAT1通过功能上替代轴突NMNAT2,保护沃勒变性。S防止NAD的丧失+因为Sarm1激活了。
 
迪斯特法诺最近的一项研究等人为Wld保护作用的替代模型提供了证据S/细胞学NMNAT1[17]。奇怪的是,他们发现药物抑制(Fk 866)是NAD的限速酶。+ 生物合成,烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT),它从烟酰胺和NMN中合成NMN。焦磷酸酯,延迟Wallian退化离体在……里面颈上神经节(SCG)神经元和体内斑马鱼幼虫三叉神经元。这是一个令人惊讶的结果,因为FK 866对神经元的治疗大大降低了NAD。+水平。有趣的是,作者发现NMN逆转了FK 866的保护作用,导致神经切断引起NMNAT2的丢失导致其底物NMN的积累,而NMN是在一个临界阈值以上的前轴突退化。为了验证这一假设,作者试图通过表达细菌酶NMN脱酰胺酶(NMNd),将NMN转化为烟酸单核苷酸(NaMN)。作者证明,NMNd的表达显著延缓了SGC神经元的Wallian变性。离体。综合起来,这些结果支持了他们的假设,即nmn是亲退化的,wld。S/细胞NMNAT1通过阻止神经切断后细胞内NMN的积累,防止Wallian变性。
 
迪斯特法诺的新论文等人在这个问题上,他们扩展了以前的发现,询问NMNd是否废除了Wallerian退化。体内。作者初步确定NMNd是否对斑马鱼幼虫的沃勒氏变性有保护作用。NMNd和DsRed(用于观察轴突)在三叉神经和罗汉-胡须体感神经元中瞬时表达,激光轴切开术可诱发变性。在对照组(空载体)中,轴突在2小时内退化,而NMNd表达的神经元在切断后10小时内没有出现轴突变性的迹象。这些结果表明,nmdd对Wallian变性有一定的保护作用。体内.
 
进一步探讨NMNd的保护作用体内,作者们转基因小鼠表达EGFP标记的NMNd。作者们创造了四位创始人,他们展示了一系列的NMNd。酶活性在……里面脑提取物,可能反映了不同水平的NMNd在个体创建者中的表达。有趣的是,只有NMNd活性最低的创建者才能传递nmn脱酰胺酶。转基因成功地繁衍后代。
 
作者随后问,NMNd在小鼠体内的表达是否能保护小鼠免受瓦勒氏变性。体内。退变是通过切断坐骨神经用神经标记物进行形态学评估神经丝重链以及光和荧光(YFP标记的轴突)显微镜。与几天内退化的野生型坐骨神经不同,NMNd海米和NMNd霍莫坐骨神经对瓦勒氏变性的保护作用分别可达2~3周。作者使用肌电图来证明那个切割NMNd海米和NMNd霍莫坐骨神经在切断后7天与野生型未切断的轴突在功能上难以区分。因此,NMNd在小鼠体内的表达对沃勒氏变性有很强的保护作用。体内轴突神经肌肉接头似乎在功能上保持完整。
 
在前人研究的基础上,作者提出了nmdd对瓦勒氏变性的保护作用。体内通过降低NMN水平。采用高效液相色谱法(HPLC),作者发现野生型小鼠坐骨神经切断后,NMN水平逐渐升高。这与NMNAT2水平在轴突损伤后下降,导致其底物NMN的积累是一致的。NMNd海米神经切断后20 h NMN水平明显降低,NMN水平无明显差异。NMN和Naad在野生型神经中几乎检测不到,而NaMN在野生型神经中几乎检测不到。NMNd海米神经在轴突切断后迅速上升,正如预期的那样。与野生型神经不同,Naad存在于NMNd海米轴突切断后,神经及其水平无明显变化。有趣的是,NAD+水平稍低NMNd海米神经与野生型神经相比,这可能是由于NAD所需的nmn降低所致。+生物合成
 
若要确定体内Nmdd对轴突的保护作用是神经元特异性的,而不是由于在其他细胞类型中的表达所致。NMN海米和NMNd霍莫不受沃勒退化的影响。瓦勒变性离体是由三种既定的范式诱发的:轴突切断,长春新碱治疗和NGF戒断。在这三种情况下,NMN海米和NMNd霍莫SCG轴突与野生型SCG轴突相比表现出明显的迟发性变性.这些结果支持了nmnd的轴突保护作用的观点。体内是神经元特异性的;未来的研究使用神经系统特异性的NMNd表达将有助于证实这些结果。
 
缺乏NMNAT2的小鼠表现严重轴突生长缺陷与死模[14],这些缺陷都是通过表示wld来解决的。S或击倒Sarm1[18]。这表明NMNAT2中观察到的缺陷敲除小鼠共同的机制与瓦勒退化。作者研究了NMNd是否能通过杂交挽救轴突生长缺陷和围产期死亡。NMN海米小白鼠NMNAT2GTE/GTE(击倒)类似于任何一个wld所得到的结果。S表达或Sarm1基因敲除,NMNd表达挽救轴突生长缺陷NMNAT2敲除小鼠体内,由隔膜的神经支配来评估。膈神经,和离体DRG和SCG神经元外植体培养虽然DRG神经元对轴突生长的拯救作用较强。与.形成对比NMNAT2GTE/GTE和NMNAT2GTE/GTE;NMNd海米老鼠,在出生后的第一天就死了,NMNAT2GTE/GTE;NMNd霍莫至少在出生后2-3个月存活下来。结果表明,NMNd可以补偿NMNAT2的损失。
 
总之,迪斯特法诺的研究等人显示NMN对Wallian变性有保护作用。体内斑马鱼和老鼠。这些结果,再加上他们之前使用FK 866进行的研究,支持了NMNd(也许还包括wld)的观点。s细胞NMNAT1)通过降低NMN(图1)。然而,Milbrandt和他的同事最近的一项研究表明,通过过度表达来提高NMN水平。NAMPT虽然没有NMNd那么有效,但却能有效地防止瓦勒变性。[19]。此外,他们还发现,在NMNd表达背景下,提高NMN水平(通过表达一种将NaMN转化为NMN的细菌酶)并不能改善NMNd的保护作用。值得注意的是,这两种条件都大大增加了NAD。+水平。这意味着,潜在的,高NAD+水平抵消了NMN的退化效应;然而,显然需要更多的实验来解决这些差异。
 
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