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胃肠道细菌代谢NMN对NAD+代谢的影响

发布时间:Mar 11, 2021         已有 人浏览
最近,林赛·吴博士、大卫·辛克莱等人发表了一项研究,研究了口服NMN在小鼠体内转化为NAD+的途径。它证实了早期研究的一些方面,也做出了一些令人惊讶的新发现。
 
本实验采用50 mg/kg或500 mg/kg的单次灌胃给药后4h,测定了大鼠胃肠道和肝脏中NAD+代谢产物。
 
除对照组和NMN组外,他们还对给予抗生素的小鼠进行了同样的测量,以清除胃肠道细菌。一些重要的调查结果是:
 
NMN被git中的细菌代谢(脱酰胺)为NaMN和NAR。
抗生素治疗可显著提高Git中NAD+代谢物的水平。
抗生素治疗降低了肝脏NAD+代谢物的水平。
小NMN直接代谢为NAD+。
SLC12A8酶对NMN的摄取可能受到限制。
证实了早期的工作,小NMN使它成为完整的血液
注意事项:
在4小时内受单一时间点采集的限制。
标记NMN的实验使用50 mg/kg体重和极少数动物,两者之间存在显著差异。
NMN分子多重标记的成本阻止了使用多个时间点。
 
同位素标记材料的可得性有限意味着这项研究使用的是单一的时间点,而不是包含非常早的时间点的时间过程,可能遗漏了先前报道的NMN直接输运的分钟级动力学。(1,2)
 
由于这些原因以及同位素标记实验的复杂性,我们侧重于第一次实验(图1),该实验能够使用500 mg/kg剂量,但也受到单一收集时间4小时的限制。
 
NMN被git中的细菌代谢(脱酰胺)为NaMN和NAR。
  
GIT中的细菌将NMN代谢为NMN(NaMN)和NR(NAR)。
 
该图表发现,NMN(蓝色)处理动物的NAR和NaMN水平显著高于对照组。(灰色)
 
单用抗生素(黄色)或NMN+抗生素(红色)处理后,NaMN无明显增加,NAR显著降低。
 
外卖:抗生素清除GIT中的细菌,使NMN代谢为NMN和NR。
 
 
抗生素治疗可显著提高Git中NAD+代谢物的水平。
 
 如上文所示,抗生素治疗消除了NMN向NaMN和NR的转化,保留了GIT中的酰胺化形式。
 
NMN+抗生素(红色)治疗后的NR水平尤为显著。
 
然而,这些NR(和NMN)的大量增加似乎并没有被充分利用来增加GIT中的NAD+。NAD+水平加倍(红色),但与抗生素治疗后NR或NMN的增加不相称。
 
外卖:NMN+抗生素使GIT中NAD+倍增,NR和NMN大量增加。
 
抗生素治疗降低了肝脏NAD+代谢物的水平。
 
 
另一个令人惊讶的发现是抗生素治疗对肝脏中NAD+代谢物水平的影响。
 
虽然上述图表中的NR水平大幅度增加,但并没有导致肝脏中NAD+代谢物的增加。事实上,单用抗生素(黄色)或抗生素+NMN(红色)后,NR、NMN和NAD+水平显著降低。
 
这个图表确实显示肝脏中的NAD+水平在单用一次NMN(蓝色)后大约翻了一倍,这与以前的研究相吻合。
 
消除细菌似乎会降低肝脏中NAD+的含量。
小NMN直接代谢为NAD+。
他们没有通过NAD+救助途径直接结合,而是发现很大一部分NMN被分解(降解)到NAD+代谢物NaMN和NAR,这两种代谢物通过新途径产生NAD+。
 
在此,我们发现NMN可以通过denovo途径直接去氨化和结合,这部分是由肠道微生物体介导的。
 
这表明外源性NMN通过间接途径而不是通过直接结合来影响NAD代谢。
 
SLC12A8酶对NMN的摄取可能受到限制。
NMN可以通过SLC12A8直接转运到NAD+,也可以通过细胞膜表面的CD 73酶去磷酸化NMN进入NR。本研究使用6或7种放射性同位素追踪细胞内NAD+的途径。
 
对于在GIT中尚未被细菌代谢的完整NMN,他们发现只有5%的NMN利用SLC12A8酶,其余的在细胞膜上被去磷酸化为NR。
 
只有5%的NMN池被标记为M+7。
 
一个重要的警告是,在其他研究中发现SLC12A8运输时,4小时的单次收集时间已经过去很久了。(1,2)
 
证实了早期的工作,即少量外源性NMN或NR使其对血液完整。
部分标记NAD+仅在NAM位置标记的丰度与先前的研究结果一致,即口头传递的NMN和NR在糖苷键处发生断裂,释放游离的NAM,只有一小部分口头传递的材料完整地被整合到组织中(3)。
 
结语
NAD+代谢是相当复杂的,有许多正在进行中,这是很难分离出单一的途径。实际上,这项研究提出的问题比它所回答的要多,但我们必须将其中许多问题排除在外,以便使这一评论易于理解。研究人员还有更多的事情要去发现。
 
这确实证实了很少的外源性NMN(和NR)能够完整地进入血液,细菌在调节NMN对NAD+的摄取中起着一定的作用,至少在小鼠体内是如此。
 
目前尚不清楚完全清除或绕过细菌是否有益。GIT中NAD+代谢物的大量增加并没有反映在肝脏中。
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