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研究表明NMN是一种治疗肥胖的新方法

发布时间:Mar 28, 2020         已有 人浏览
日本研究人员发现NAD+在脂肪发育中的新作用
肥胖症是一种全球性流行病,可引起多种代谢疾病,包括2型糖尿病和心血管疾病。这种疾病的特征是脂肪组织的过度积累,这是由于成熟脂肪细胞(称为脂肪细胞)的大小和发育的增加所致。发现能够调节脂肪细胞大小、数量和功能的化合物,并了解它们的作用,对肥胖的预防和治疗有很大的帮助。
 
日本富山大学的Okabe和同事发表文章在杂志上细胞与发育生物学的前沿表明代谢核心分子烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的增强合成对前体成熟脂肪细胞的发育至关重要。“我们的研究揭示了NAD+生物合成在脂肪发生中的新作用,并提出了一种新的治疗方法来对抗肥胖,”研究人员在文章中说。
 
NAD+在脂肪积累中的作用是什么?
脂肪发生--脂肪细胞的成熟--是一个精细控制的过程。这些细胞来源于称为前脂肪细胞的前体,这一过程由基因调控蛋白网络调控,称为转录因子,协调数百种蛋白质的表达。当前脂肪细胞的分化被破坏时,炎症和代谢紊乱会导致脂肪细胞膨胀和异位脂质积聚。
 
人们也知道,新陈代谢的变化伴随着脂肪的发生。虽然已经进行了一些研究,以确定在前脂肪细胞分化过程中发生的代谢变化,但很少有人将注意力集中在NAD+代谢的作用上。
 
前脂肪细胞分化需上调NAD+合成
在这项研究中,Okabe和他的同事试图阐明在前脂肪细胞分化过程中发生的代谢变化。他们发现NAD+和NAD+前体NMN的水平在前脂肪细胞分化过程中显著升高。伴随着合成NAD+和NMN的酶水平的增加。这些结果表明,在前脂肪细胞分化过程中,NAD+的合成被上调。
 
接下来,研究人员想知道NAD+水平的增加是否是前脂肪细胞分化所必需的。为了解决这个问题,他们通过抑制在前脂肪细胞分化过程中合成NMN的酶来阻止NAD+的产生。在诱导分化后,抑制NMN和NAD+水平的升高,使前脂肪细胞的分化明显减少。NMN补充诱导分化的前脂肪细胞,完全恢复了NAD+水平和前脂肪细胞的分化。这些数据表明,前脂肪细胞分化需要增加NAD+的生成。
 
 
(Okabe等人,2020年)细胞与发育生物学的前沿) 脂肪细胞成熟需要NMN和NAD+。FK 866通过阻断NAD+前体NMN的合成而抑制NAD+水平,从而抑制前脂肪细胞的分化。在FK 866处理期间补充NMN(FK 866+NMN)完全恢复了前脂肪细胞的分化。
NAD+合成调控脂肪细胞成熟的基因程序
Okabe和他的同事随后检查了脂肪生成程序是否受到NAD+水平的影响。当NAD+水平降低时,PPARγ和靶基因的主调节因子被显著抑制。这些结果表明,在脂肪形成过程中,必需上调NAD+以诱导PPARγ,而NAD+代谢则参与了PPARγ的诱导。
 
α-酮戊二酸对PPARγ激活在前脂肪细胞分化中的调节作用
为了使该基因被激活,PPAR的γDNA序列必须去甲基化,即去除被绑定到dna上的称为甲基的分子标记。研究人员发现,当去甲基化被抑制时,PPARγ的激活和前脂肪细胞分化水平被抑制。
 
此外,代谢物α-酮戊二酸是已知的辅助因素去乙基酶.有趣的是,在前脂肪细胞分化过程中,α-酮戊二酸水平显著升高,这与NAD+水平的升高有关。然而,NAD+水平的降低使分化后α-酮戊二酸水平的升高消失。
 
然后,研究人员想知道NAD+、α-酮戊二酸是否与脂肪发生有关.为此,他们补充了前脂肪细胞α-酮戊二酸.这对PPAR的γ水平和前脂肪细胞的分化都有一定的抑制作用,这些作用都是通过抑制NAD+的合成而被抑制的。这些数据表明,α-酮戊二酸水平在NAD+的促进下,对PPARγ基因去甲基化和诱导前脂肪细胞分化是必需的。
 
α-酮戊二酸盐通过促进适当的脂肪生成来预防饮食诱导的肥胖
最后,Okabe和他的同事研究了NAD+和α-酮戊二酸如何影响肥胖.喂食高脂肪、高蔗糖、导致肥胖的饮食的小鼠在饮用水中口服α酮戊二酸。令人惊讶的是,α-酮戊二酸完全抑制了饮食引起的肥胖,就像喂食正常饮食的老鼠一样。
 
研究人员还研究了这些小鼠脂肪组织的物理特性。诱导肥胖的饮食导致脂肪细胞膨胀,而α-酮戊二酸组脂肪细胞的体积明显缩小。此外,脂肪形成程序中的基因水平在通过α-酮戊二酸盐治疗的肥胖诱导饮食中受到了损害。
 
 
(Okabe等人,2020年)细胞与发育生物学的前沿) 补充α-酮戊二酸可通过促进适当的脂肪生成来防止饮食诱导的小鼠肥胖.左边的图显示了几周内喂食不同食物的老鼠的体重。正常饮食(NCD,黑色)的小鼠体重明显低于高脂高糖饲料(HFHSD,蓝色)。部分高脂高糖饮食小鼠在饮水中添加α酮戊二酸盐(hfhsd+DM-αkg,红色),可防止小鼠体重增加。研究人员还检查了脂肪组织中脂肪细胞的大小,如图所示。高脂高糖饲料引起脂肪细胞体积增大,而α-酮戊二酸组脂肪细胞大小明显小于高脂高糖饲料组。
NMN或α-酮戊二酸能预防人类肥胖吗?
总之,这项研究揭示了一个关于脂肪细胞如何在NAD+依赖的代谢重组中成熟的新见解。研究人员说:“我们的结果表明NAD+-α-酮戊二酸轴是治疗肥胖相关代谢紊乱的潜在靶点。”需要进一步的研究来探索这些效应在人类中是否可重复使用。
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